ЧАСТЬ I. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

     Современные лекарственные препараты применяются в кардиологии как с целью лечения, так и предупреждения прогрессирования заболеваний, развития осложнений, улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности. Однако эффективность и безопасность для пациентов, нуждающихся в лекарственной терапии, будут обеспечены только в том случае, если лекарственные средства применяются дифференцированно, при наличии обоснованных рекомендаций и в ряде случаев под строгим врачебным контролем.

Механизм действия сердечно-сосудистых средств разнообразен, большинство из них могут оказывать сразу несколько действий и потому применяются для лечения многих заболеваний. Так бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) могут быть использованы для лечения артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), ишемической болезни сердца (ИБС) и т.д. Поэтому при выборе лекарственного средства необходимо учитывать не только механизм действия, его фармакодинамику и фармакокинетику, но прежде всего клинику основного и сопутствующих заболеваний и степень их тяжести. В настоящее время эффективность многих препаратов, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний доказана во многих крупномасштабных (рандомизированных, плацебо-контролируемых) клинических исследованиях и поэтому при выборе лекарственного средства предпочтение следует отдать препаратам с доказанной эффективностью.

Препараты, используемые для лечения АГ подразделяют на основные и вспомогательные. К основным относят: диуретики, ИАПФ, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, блокаторы альфа-адренорецепторов, а также селективные агонисты имидазолиновых рецепторов и блокаторы рецепторов ангинотензина-II (А-II). К вспомогательным относят: стимуляторы центральных альфа2-адренорецепторов, пресинаптические адреноблокаторы, артериальные вазодилататоры прямого действия, миотропные средства и др. Эффективность основных препаратов в сравнимых дозах оценивается как равнозначная если они дают снижение артериального давления до целевого уровня, соответствующего современным рекомендациям по лечению АГ. Выбор препаратов осуществляется индивидуально в зависимости от стадии АГ, под непосредственным контролем врача и предпочтение отдается препаратам с доказанной эффективностью.

Одним из важных условий адекватной терапии АГ является получение стабильного, целевого уровня артериального давления (АД) на протяжении суток. Такой эффект лучше всего обеспечивают препараты пролонгированного действия, эффект которых развивается и заканчивается постепенно, препараты назначаются 1–2 раза/сут. При отсутствии должного эффекта целесообразно отменить выбранный препарат и назначить другой с иным механизмом действия или подобрать комбинацию препаратов для достижения целевого АД. В клинической практике для лечения АГ широко используют тиазидовые диуретики (предпочтение чаще отдается гидрохлоротиазиду). В исследовании ALLHAT (включено 42418 больных) было получено, что тиазидоподобный диуретик хлорталидон более эффективен по сравнению с некоторыми ИАПФ (лизиноприл), БКК (амлодипин) и альфа–блокаторами (доксазозин) в лечении АГ и профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Правильный режим дозирования диуретиков, индивидуальный выбор препарата в значительной степени уменьшил число состояний и заболеваний, при которых они были противопоказаны (СД, гиперлипидемии в исследованиях SHEP, HDFP). Применение диуретиков в низких дозах значительно улучшило переносимость этих препаратов, снизило частоту осложнений и улучшило прогноз у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Доказано, что гипотензивная активность тиазидов почти не возрастает при увеличении дозы, 25 мг гидрохлоротиазида вызывает практически такое же снижение АД, что и 100 мг. Необходимо подчеркнуть, что гипотензивная активность тиазидов почти не возрастает при увеличении дозы (25 мг гидрохлоротиазида вызывает практически такое же снижение АД, что и 100 мг).

Высокую антигипертензивную активность проявляют бета-блокаторы. Их гипотензивное действие сильнее проявляется у больных с гиперкинетическим характером кровообращения. В исследованиях MRC, Stop-Hypertension установлено, что применение бета-блокаторов у пожилых людей снижает частоту внезапной смерти и инсультов. При тяжелых формах АГ прибегают к комбинированной гипотензивной терапии. Наиболее широкую известность получила ступенчатая схема назначения гипотензивных препаратов. Согласно этой схеме, на первой ступени назначают один препарат из основной группы, а при недостаточной эффективности добавляют второй препарат (например: диуретик + бета-блокатор, диуретик + ИАПФ, ИАПФ + бета-блокатор и т. д.). В настоящее время бета-блокаторы применяют практически при любой сердечно-сосудистой патологии. Доказана высокая эффективность бета-блокаторов в лечении СН, инфаркта миокарда (ИМ). Высказано предположение, что высокая эффективность раннего назначения бета-блокаторов при ИМ, обусловлена уменьшением накопления в кардиомиоцитах свободных жирных кислот и повышением утилизации глюкозы. Такое действие препаратов особенно важно при СД, когда нарушаются процессы утилизации глюкозы. Не рекомендуется сочетать два препарата одной группы или препараты, близкие по механизму действия, так как такие комбинации менее эффективны и небезопасны.Проводимая антигипертензивная терапия должна быть длительной (практически пожизненной). Время от времени схемы лечения больных необходимо пересматривать, увеличивая или уменьшая дозы или отменяя одни препараты и заменяя их другими.

ИАПФ применяют при различной сердечно-сосудистой патологии. При лечении АГ их используют как в монотерапии, так и в сочетании с другими лекарственными препаратами. Эффективность ИАПФ неодинакова, она связана с особенностями течения АГ, возрастом больного, наличием сопутствующих заболеваний. Механизм гипотензивного эффекта сложен и не зависит от степени активности ренина плазмы. Общее периферическое сопротивление сосудов снижается при всех формах АГ, что, вероятно, является главным фактором в гипотензивном действии ИАПФ. Сосудорасширяющее действие этих препаратов затрагивает не только артериолы, но и крупные артерии и венозные сосуды, уменьшается сопротивление почечных сосудов и сохраняется или даже увеличивается почечный кровоток. Положительным в действии ИАПФ является также то, что препараты не вызывают рефлекторной тахикардии и уменьшают гипертрофию левого желудочка. Обратное развитие гипертрофии левого желудочка большинство авторов связывают с уменьшением пред- и посленагрузки. Кроме того, под действием ИАПФ уменьшается гипертрофия мышечной оболочки артерий, восстанавливается эластичность и увеличивается их податливость, которая сохраняется и после прекращения лечения, возрастает коллатеральное кровообращение. Артерии крупного калибра теряют свою ригидность и становятся более гибкими. Важно, что после отмены препаратов не происходит повышения АД (отсутствует "синдром отмены”). Для каждого больного эффективную дозу ИАПФ нужно подбирать индивидуально. При почечной недостаточности дозы подбирают в зависимости от клиренса креатинина. При неэффективности монотерапии их рекомендуется сочетать с диуретиками, при этом гипотензивный эффект достигается при меньшей дозе ИАПФ. Усиление гипотензивного эффекта происходит и при ограничении потребления больными поваренной соли с пищей. Сочетание ингибиторов АПФ с бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов также усиливает их антигипертензивное действие.

Эффективны ИАПФ и при лечении ИБС. Вследствие снижения АД они уменьшают напряжение миокарда без развития рефлекторной тахикардии. Под влиянием ИАПФ уменьшается сопротивление коронарных артерий, улучшается регионарный кровоток в миокарде, снижается пред- и постнагрузка, повышается синтез простагландинов и концентрации брадикинина, уменьшаются размеры периинфарктной зоны при инфаркте миокарда (ИМ).

Применение ИАПФ при сердечной недостаточности улучшает клиническое состояние, физическую работоспособность больных и прогноз течения сердечной недостаточности. Известно, что при СН формируется порочный круг, способствующий постоянной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ингибиторы АПФ своим уникальным фармакологическим действием разрывают этот порочный круг, уменьшают нейрогормональную активность, улучшают функцию сердца и облегчают его работу. Снижение содержания в циркулирующей крови А-II и альдостерона под влиянием ИАПФ приводит к выведению избыточного количества натрия и воды из организма и вследствие этого — к уменьшению венозного возврата и объема желудочков. В исследованиях CONSENSUS, ATLAS, NETWORK и др. доказано, что ИАПФ играют ключевую роль в предотвращении ремоделирования левого желудочка и замедляют прогрессирование ХСН.

ИАПФ применяют в основном для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, особенно рефрактерной к лечению сердечными гликозидами и диуретиками или негликозидными кардиотоническими средствами, а также для лечения больных с СН, развивающейся на фоне различных заболеваний (АГ, ИБС, пороков сердца, СД). В российском исследовании ФАСОН проводилась сравнительная оценка клинической и фармакоэкономической эффективности ИАПФ в зависимости от наличия или отсутствия СД. Назначение фозиноприла больным улучшало клиническую картину заболевания и качество жизни пациентов обеих групп. Однако в подгруппе больных СД ФВ ЛЖ возрастала в большей степени, чем у пациентов без СД.

Положительным в действии ИАПФ является их нефропротективные свойства. В ряде крупномасштабных исследований доказана их высокая защита на функцию почек при СН, АГ и особенно при СД. Особое внимание уделяется возможности применения ИАПФ у больных сахарным диабетом, особенно на стадии микроальбуминурии. В исследовании CAPPP было показано, что по степени снижения артериального давления ИАПФ не менее эффективны чем бетта-блокаторы и диуретики, а у больных с сочетанием сахарного диабета и артериальной гипертензии каптоприл превосходил обычные виды терапии. Риск развития осложнений у них был значительно меньше, чем при традиционной терапии. Поэтому их назначение больным сахарным диабетом обосновано на стадии микроальбуминурии, а при повышении АД они абсолютно показаны. В настоящее время существует мнение, что больные СД должны получать ИАПФ даже без повышения АД и без микроальбуминурии, так как наряду с контролем АД, положительным нефропротективным и кардиопротективным эффектами этот класс препаратов может замедлять развитие атеросклероза. Нефропротективные свойства ИАПФ выявлены в большом количестве экспериментальных и клинических исследований. Показано, что длительное применение ИАПФ оказывает благоприятное действие на два основных фактора прогрессирования почечной патологии – внутриклубочковую гипертензию и тубулоинтерстициальный фиброз и предотвращаютпрогрессирующие изменения в почках особенно у больных СД. Кроме того, помимо нефропротективного действия ИАПФ оказывают благоприятное действие на метаболизм глюкозы. В исследовании PROGRESS было показано, что назначение ИАПФ (периндоприл) больным перенесшим инсульт или транзиторную ишемическую атаку способствовало достоверному уменьшению риска повторного инсульта, тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и инвалидизации больных.

Фармакокинетика ИАПФ существенно различается. В зависимости от фармакокинетики выделяют 3 группы соединений: 1-я группа препаратов — это исходно содержащие активную форму вещества и подвергающиеся частично метаболизму при вторичном прохождении через печень. Эти соединения выводятся из организма почками на 40% в активном состоянии и на 30% — в виде метаболитов. К этой группе относятся каптоприл и алтиоприл. 2-я группа — это препараты, содержащие неактивные вещества, которые в последующем (в основном при первичном прохождении через печень) превращаются в активную форму и выводятся из организма почками и частично печенью в активной форме. Эту группу составляют: эналаприл, преиндоприл, квиноприл, рамиприл, спираприл, цилазаприл и др. Действие веществ данной группы зависит от дозы, абсорбции, растворимости в жирах препарата и функционального состояния печени и почек. При подборе дозы данных препаратов необходимо учитывать состояние печени и клиренс креатинина. В 3-ю группу входят водорастворимые соединения, содержащие активную форму препарата, не подвергающиеся метаболизму в организме (лизиноприл, цераноприл). Эти вещества выводятся из организма почками в неизмененном виде. Эффективность препаратов данной группы зависит от их дозы, абсорбции и почечной экскреции. Подбор доз осуществляется с учетом клиренса креатинина. Таким образом, при выборе препарата необходимо учитывать их фармакокинетические особенности.

ИАПФ хорошо сочетаются со многими препаратами, применяемыми при лечении сердечно-сосудистой патологии. Их можно комбинировать с диуретиками, сердечными гликозидами, бета-блокаторами и др. До сих пор ведется дискуссия о возможности их совместного применения с аспирином. В исследованиях SOLVD (1991), CONSENSUS II (1992), GUSTO-I (1993), EPILOG (1997) показано возможное негативное взаимодействие аспирина и ИАПФ, однако имеется ряд исследований в которых не отмечено отрицательного взаимодействия аспирина и ИАПФ [AIRE (1993), SAVE (1992), SMILE (1995)], а в исследовани BIP (1999) отмечены положительные эффекты от приема комбинации препаратов. В.Ю.Мареев (2003) проведя анализ данных применения аспирина, сделал вывод, что имеются все основания предполагать наличие негативного взаимодействия аспирина (даже в малых дозах) с различными средствами лечения ХСН (по крайней мере, с ИАПФ, БАБ, мочегонными). По его мнению применение аспирина оправдано только тогда, когда доказанная польза превышает риск осложнений. Анализ литературы свидетельствует об отсутствии четкой доказательной базы позитивного взаимодействия аспирина и ИАПФ. Совместно с ИАПФ следует избегать назначения НПВС, калийсберегающих диуретиков, препаратов калия.

Блокаторы бета-адренорецепторов (БАБ) широко используют для лечения АГ, ИБС, аритмий. При лечении АГ стабильное гипотензивное действие в большинстве случаев наблюдается только при длительном (в течение 1–2 нед) лечении. При недостаточности гипотензивного эффекта их можно комбинировать с другими средствами. Высокая активность ренина является показанием к их комбинации с диуретиками или ИАПФ. Если активность ренина плазмы низкая, то хороший клинический эффект достигается при их комбинации с альфа-адреноблокаторами. В свою очередь БАБ могут нивелировать способность вазодилататоров вызывать тахикардию. Некоторые современные БАБ можно назначать при почечной гипертензии и гипертензии у беременных.

Эффективность БАБ при стенокардии и других формах ИБС связана с тем, что они способны снижать потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и систолического АД. Они повышают переносимость больными физической нагрузки, задерживают развитие стенокардического приступа и, возможно, предотвращают развитие инфаркта миокарда и аритмий. Их целесообразно применять у больных с ИБС при склонности к тахикардии и гипертонии и не следует применять при стенокардии покоя и у больных со стенокардией напряжения, если приступ не сопровождается увеличением частоты пульса и подъемом АД. В большинстве случаев при ИБС БАБ используют в комбинации с нитратами. Немаловажным фактором в положительном действии БАБ при АГ и ИБС является их влияние на концентрацию липидов в сыворотке крови.